Agentul Phil Coulson (Clark Gregg) revine în sânul organizației internaționale de apărare a legii și a ordinii S.H.I.E.L.D. El formează un mic, dar foarte performant grup de agenți pentru a se ocupa de cazuri ce nu au fost încă clasificate și care se remarcă prin ceva inedit, straniu sau necunoscut. Echipa este formată din extrem de convenționalul agent Grant Ward (Brett Dalton), un expert în lupte și spionaj, din agentul Melinda May (Ming-Na Wen), un pilot și expert în arte marțiale, un retras dar genial om de știință, Leo Fitz (Iain De Caestecker) și agentul Jemma Simmons. Ei vor fi însoțiți de un un nou recrut civil, un hacker foarte talentat pe nume Skye (Chloe Bennet).

Serialul ne introduce în viața de zi cu zi a echipei de stagiari și a îndrumătorilor acestora din spitalul Seattle Grace. Personajele principale, Meredith Grey - personajul care dă și numele serialului, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley și Alex Karev, își trăiesc primele experiențe în medicină, vor evolua ca viitori chirurgi și ne vor dezvălui dramele lor profesionale, dar și problemele din viețile lor personale. Meredith încearcă să treacă peste sechelele copilăriei petrecute alături de mama sa, Ellis Grey, chirurg renumit în spital, Cristina Yang vrea să fie prima în tot ce face, fiind o persoană exagerat de competitivă, Izzie se străduiește să scape de eticheta de blondă/fost model, George încearcă să își învingă timiditatea și să devină respectat de colegi, iar Alex își ascunde originile obscure și complexul de inferioritate prin aroganță. Cazuri medicale, povești de iubire și intrigi.