Forțați să finanțeze o companie de tehnologie cu bani murdari din surse nebănuite, în timp ce formează legături cu o bandă haitiană periculoasă, lupta pentru a construi o afacere pălește în comparație cu lupta pentru a rămâne în viață, mai ales atunci când un violent agent FBI deține puterea de a-i face sau a-i distruge pe cei cu care intră în contact, și nu întotdeauna din motivele corecte.

Agentul Phil Coulson (Clark Gregg) revine în sânul organizației internaționale de apărare a legii și a ordinii S.H.I.E.L.D. El formează un mic, dar foarte performant grup de agenți pentru a se ocupa de cazuri ce nu au fost încă clasificate și care se remarcă prin ceva inedit, straniu sau necunoscut. Echipa este formată din extrem de convenționalul agent Grant Ward (Brett Dalton), un expert în lupte și spionaj, din agentul Melinda May (Ming-Na Wen), un pilot și expert în arte marțiale, un retras dar genial om de știință, Leo Fitz (Iain De Caestecker) și agentul Jemma Simmons. Ei vor fi însoțiți de un un nou recrut civil, un hacker foarte talentat pe nume Skye (Chloe Bennet).

Richard Castle este un scriitor de romane polițiste care se bucură de un real succes. În prezent, însă, suferă de lipsă de inspirație după ce își omoară pesonajul principal în ultimul roman publicat și se vede nevoit să găsescă un înlocuitor. Richard e plictisit până peste cap de faimă, fani și femei, când este abordat de către detectivul Kate Beckett de la poliția din New York, pentru că a apărut un criminal copiator care se inspiră din romanele lui Castle. Scriitorul ajută la prinderea criminalului și, de asemenea, găsește în persoana lui Kate pe următorul său personaj, așa că decide să o folosească drept sursă de inspirație pentru următorul roman. Folosindu-se de relațiile pe care le are, primește permisiunea să o însoțească pe Beckett în timp ce aceasta investighează diferite cazuri. Castle este un investgator mai puțin tradițional, iar felul cum abordează crimele creeză de fiecare dată noi conflicte între el și Beckett care tratează cazurile într-un fel conservator.

La 400 de ani în viitor, serialul urmărește aventurile lui Orville, o navă spațială medie de explorare. Echipajul acesteia, format din oameni și extratereștri, se confruntă cu minunile și pericolele din spațiul cosmic.