O frumoasă și tânără amnezică este găsită, goală, în mijlocul intersecției Times Square din New York. Femeia nu știe nici cine este și nici cum a ajuns acolo, însă are trupul acoperit de tatuaje complexe. Găsirea ei atrage imediat atenția FBI-ului, care începe să folosească indiciile tatuate pe corpul ei pentru a înțelege o complexă conspirație. În același timp, tânăra se apropie treptat de aflarea propriei identități.

Acţiunea nu mai are loc în Anglia ci în New York. În acest serial Sherlock trebuie să rezolve anumite crime şi ajută în cel mai dificile cazuri detectivii din NYPD (departamentul de poliție al orașului). După ce cade în dizgraiţie la Londra, din cauza problemelor cu alcoolul, Sherlock se refugiază în cartierul Manhattan unde tatăl său îl obligă să trăiască cu o asistentă de reabiltare, Dr. Watson. Ea e un fost chirurg de succes până când un pacient i-a murit pe masa de operaţii şi şi-a pierdut licenţa în medicină în urmă cu 3 ani. Astfel având grijă de Holmes şi ajutând-ul ea vede în acest lucru o opurtunitate de ajuta oamenii şi de a-şi spăla pacatele. Căpitanul Tommy Gregson, ştie de experienţa lui Holmes din Scotland Yard şi că e priceput în rezolvarea cazuilor dificile şi îl cooptează în echipa sa. Aşa că neastampăratul Sherlock Holmes trebuie să rezolve crimele din New York în locul celor din Londra, iar Dr Watson trebuie să-l ţină cu picioarele pe pământ.

O absolventă din New York lucrează ca dominatoare și îl ia ca asistent pe cel mai bun prieten al ei din liceu, care este gay.