Pentru Emma Swan, viața a fost orice, numai nu una de poveste. Tânăra se reîntâlnește cu Henry - fiul pe care l-a dat spre adopție cu mulți ani în urmă - în noaptea în care împlinea 28 de ani, și totul se schimbă. Henry, care este acum un băiețandru de 10 ani, are mare nevoie de ajutorul mamei lui. Băiatul crede, după ce a citit o carte de povești, că Emma, mama lui, este de fapt fiica lui Albă ca Zăpada și Făt-Frumos. Henry îi spune mamei lui că a fost trimisă în Storybrooke, Maine, un orășel oarecare, pentru a o proteja de un blestem care a pus stăpânire pe Pădurea Fermecată. Emma refuză să creadă ce-i spune băiatul, însă începe să realizeze curând că nimic din ce o înconjoară nu este ceea ce pare.

Nu e ușor să o iei de la capăt, mai ales pentru un tip dintr-un oraș mic precum John Nolan (Nathan Fillion) care, după un incident care i-a schimbat viața, își urmează visul de a deveni polițist în Los Angeles. Cum este cel mai în vârstă ofițer începător, se confruntă cu scepticismul superiorilor săi, care cred că doar trece printr-o criză existențială. Dacă nu reușește să țină pasul cu polițiștii tineri și infractorii, va risca viețile celor din jur, nu numai a lui. Dar dacă își va folosi experiența de viață, determinarea și simțul umorului, e posibil să se bucure de succes în acest nou capitol al vieții sale.

În această abordare modernă a poveștii lui Washington Irving, Legenda lui Sleepy Hollow, Ichabod Crane este renăscut în secolul 21 și urmărește Călărețul Fără Cap. Odată cu desfășurarea acțiunii se dovedește că defapt Călărețul Fără Cap este unul din cei 4 Călăreți ai Apocalipsei. Ichabod, nefamiliarizat cu aceste vremuri moderne, se aliază cu Locotenentul Abbie Mills pentru a-l opri pe Călăreț și pentru a o elibera din purgatoriu pe soția sa, Katrina.

Serialul ne introduce în viața de zi cu zi a echipei de stagiari și a îndrumătorilor acestora din spitalul Seattle Grace. Personajele principale, Meredith Grey - personajul care dă și numele serialului, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley și Alex Karev, își trăiesc primele experiențe în medicină, vor evolua ca viitori chirurgi și ne vor dezvălui dramele lor profesionale, dar și problemele din viețile lor personale. Meredith încearcă să treacă peste sechelele copilăriei petrecute alături de mama sa, Ellis Grey, chirurg renumit în spital, Cristina Yang vrea să fie prima în tot ce face, fiind o persoană exagerat de competitivă, Izzie se străduiește să scape de eticheta de blondă/fost model, George încearcă să își învingă timiditatea și să devină respectat de colegi, iar Alex își ascunde originile obscure și complexul de inferioritate prin aroganță. Cazuri medicale, povești de iubire și intrigi.