Supernatural este povestea lui Sam și a lui Dean, doi frați uniți de același destin: ei călătoresc prin pustiul câmpiilor americane cu misiunea de a găsi și a ucide cele mai înfricoșătoare creaturi ale întunericului, de care oamenii au auzit doar din legende și superstiții. În timpul acestei lupte cu răul, Sam descoperă că are o serie de abilități paranormale: ciudatele sale viziuni prevestesc moartea celor din jur, dar și apropierea pericolelor. Încurajați de propriul tată să se avânte în această aventură pentru a găsi creatura care le-a ucis mama cu mulți ani în urmă, cei doi frați declanșează o adevărată vânătoare a demonilor: vampiri, vârcolaci și fantome, acestea sunt doar câteva dintre creaturile cu care Sam și Dean se confruntă.

Adevărul e undeva acolo și agenții FBI îl caută în acest serial sci-fi despre misiunea lor de a explica ce pare imposibil de explicat. Cazurile ciudate includ observarea OZN-urilor, întâlniri și răpiri extraterestre și orice altceva paranormal.