Acţiunea nu mai are loc în Anglia ci în New York. În acest serial Sherlock trebuie să rezolve anumite crime şi ajută în cel mai dificile cazuri detectivii din NYPD (departamentul de poliție al orașului). După ce cade în dizgraiţie la Londra, din cauza problemelor cu alcoolul, Sherlock se refugiază în cartierul Manhattan unde tatăl său îl obligă să trăiască cu o asistentă de reabiltare, Dr. Watson. Ea e un fost chirurg de succes până când un pacient i-a murit pe masa de operaţii şi şi-a pierdut licenţa în medicină în urmă cu 3 ani. Astfel având grijă de Holmes şi ajutând-ul ea vede în acest lucru o opurtunitate de ajuta oamenii şi de a-şi spăla pacatele. Căpitanul Tommy Gregson, ştie de experienţa lui Holmes din Scotland Yard şi că e priceput în rezolvarea cazuilor dificile şi îl cooptează în echipa sa. Aşa că neastampăratul Sherlock Holmes trebuie să rezolve crimele din New York în locul celor din Londra, iar Dr Watson trebuie să-l ţină cu picioarele pe pământ.

Joe Carroll, un criminal în serie diabolic, folosește tehnologia pentru a crea o sectă de ucigași în serie, pe care îi trimite în cele patru colțuri ale Statelor Unite. Fostul agent FBI Ryan Hardy, care îl urmărise în trecut, care a scris chiar o carte despre el, se vede nevoit să reintre în activitate, pentru că e cel care îl cunoaște cel mai bine pe criminal.

Speciile de animale din întreaga lume încep să atace oamenii, iar controversatul zoolog Jackson Oz încearcă să descopere cauza acestei schimbări bruște.