Teoria Marii Explozii (în engleză Big Bang), numit după celebra teorie despre începutul Universului, este centrat în jurul a cinci personaje care trăiesc în Pasadena, California. Colegii de cameră Leonard Hofstadter și Sheldon Cooper; Penny, o ospătăriță și actriță aspirantă care locuiește vizavi; și prietenii și colegii de serviciu ai lui Leonard și Sheldon, la fel de tocilari și ciudați din punct de vedere social, inginerul mecanic Howard Wolowitz și astrofizicianul Raj Koothrappali. Ciudățeniile și intelectul celor patru băieți este pus în contrast, pentru un efect comic, cu simțul realității și abilitățile sociale ale lui Penny.

Serialul ne introduce în viața de zi cu zi a echipei de stagiari și a îndrumătorilor acestora din spitalul Seattle Grace. Personajele principale, Meredith Grey - personajul care dă și numele serialului, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley și Alex Karev, își trăiesc primele experiențe în medicină, vor evolua ca viitori chirurgi și ne vor dezvălui dramele lor profesionale, dar și problemele din viețile lor personale. Meredith încearcă să treacă peste sechelele copilăriei petrecute alături de mama sa, Ellis Grey, chirurg renumit în spital, Cristina Yang vrea să fie prima în tot ce face, fiind o persoană exagerat de competitivă, Izzie se străduiește să scape de eticheta de blondă/fost model, George încearcă să își învingă timiditatea și să devină respectat de colegi, iar Alex își ascunde originile obscure și complexul de inferioritate prin aroganță. Cazuri medicale, povești de iubire și intrigi.

Pe lângă relații ratate și atacuri la persoană din partea unei viclene antrenoare de majorete, un profesor luptă pentru a crea învingători din membrii clubului Glee.