Agentul Phil Coulson (Clark Gregg) revine în sânul organizației internaționale de apărare a legii și a ordinii S.H.I.E.L.D. El formează un mic, dar foarte performant grup de agenți pentru a se ocupa de cazuri ce nu au fost încă clasificate și care se remarcă prin ceva inedit, straniu sau necunoscut. Echipa este formată din extrem de convenționalul agent Grant Ward (Brett Dalton), un expert în lupte și spionaj, din agentul Melinda May (Ming-Na Wen), un pilot și expert în arte marțiale, un retras dar genial om de știință, Leo Fitz (Iain De Caestecker) și agentul Jemma Simmons. Ei vor fi însoțiți de un un nou recrut civil, un hacker foarte talentat pe nume Skye (Chloe Bennet).

O frumoasă și tânără amnezică este găsită, goală, în mijlocul intersecției Times Square din New York. Femeia nu știe nici cine este și nici cum a ajuns acolo, însă are trupul acoperit de tatuaje complexe. Găsirea ei atrage imediat atenția FBI-ului, care începe să folosească indiciile tatuate pe corpul ei pentru a înțelege o complexă conspirație. În același timp, tânăra se apropie treptat de aflarea propriei identități.

După ce a furat Tesseractul în timpul evenimentelor din „Avengers: Endgame”, o versiune alternativă a lui Loki este adusă la misterioasa Time Variance Authority, o organizație birocratică care există în afara timpului și spațiului și care monitorizează cronologia. El îi oferă lui Loki o alegere: șters din existență din cauza faptului că este o „variație de timp” sau ajută la remedierea cronologiei și la oprirea unei amenințări mai mari.

„Și dacă…?” reimaginează evenimente din filme în moduri neașteptate.

Faceți cunoștință cu Annie Walker (Piper Perabo), o tânără recrut CIA aruncată în mijlocul agenției, unde este pe neașteptate promovată în funcția de agent de teren. Aparent scoasă din anonimat datorită competențelor sale lingvistice excepționale, se pare că șefii ei din CIA urmăresc ceva sau pe cineva din trecutul ei.