Acţiunea nu mai are loc în Anglia ci în New York. În acest serial Sherlock trebuie să rezolve anumite crime şi ajută în cel mai dificile cazuri detectivii din NYPD (departamentul de poliție al orașului). După ce cade în dizgraiţie la Londra, din cauza problemelor cu alcoolul, Sherlock se refugiază în cartierul Manhattan unde tatăl său îl obligă să trăiască cu o asistentă de reabiltare, Dr. Watson. Ea e un fost chirurg de succes până când un pacient i-a murit pe masa de operaţii şi şi-a pierdut licenţa în medicină în urmă cu 3 ani. Astfel având grijă de Holmes şi ajutând-ul ea vede în acest lucru o opurtunitate de ajuta oamenii şi de a-şi spăla pacatele. Căpitanul Tommy Gregson, ştie de experienţa lui Holmes din Scotland Yard şi că e priceput în rezolvarea cazuilor dificile şi îl cooptează în echipa sa. Aşa că neastampăratul Sherlock Holmes trebuie să rezolve crimele din New York în locul celor din Londra, iar Dr Watson trebuie să-l ţină cu picioarele pe pământ.

Noul director medical încalcă regulile pentru a vindeca sistemul din cel mai vechi spital public din America. Max Goodwin își propune să distrugă birocrația și să ofere îngrijire excepțională, dar medicii și personalul nu sunt atât de siguri că va reuși. Au mai auzit asta. Fără a lua „nu” drept răspuns, răspunsul instinctiv al Dr. Goodwin la problemele mari și mici este patru cuvinte simple: „Cum pot ajuta?” El trebuie să perturbe status quo-ul și să demonstreze că nu se va opri la nimic pentru a da o nouă viață acestui spital subfinanțat și subapreciat, redându-l la gloria care l-a pus pe hartă.