Bărbaţi în Negru, urmăreşte faptele eroice ale agenţilor Kay şi Jay, membri ai unei organizaţii secrete de top, înfiinţată pentru a monitoriza şi a păzii activitatea extraterestră de pe Pămant. Cei doi Bărbați în Negru se trezesc în mijlocul unui complot mortal urzit de către un terorist intergalactic care a sosit pe Pământ pentru a asasina doi ambasadori din galaxii opuse. Pentru a împiedica coliziunea lumilor, MiB trebuie să descopere teroristul și să prevină distrugerea Pământului. Este doar o altă zi obișnuită pentru Bărbații în Negru.

Kay și Jay se reunesc pentru a oferi cea mai bună, ultima și singura linie de apărare împotriva unei seducătoare sinistre, care ridică cea mai dură provocare la necompromisa declaraţie a obiectivelor MIB - protejarea Pământului faţă de nemernicii universului. Au trecut patru ani de când agenții căutători de extratereştrii au evitat un dezastru intergalactic de proporții epice. Acum e o cursă contra cronometru în care Jay trebuie sa-l convinga pe Kay - care nu numai ca nu mai are absolut nici o memorie a timpului petrecut cu MIB, dar este si singura persoană ramasă cu experienţa necesară pentru a salva galaxia, şi să-l reunească cu MIB înainte ca Pământul să cedeze în faţa distrugerii sale finale.

Bărbaţii în negru s-au extins pe tot globul, dar la fel s-au răspândit şi răii din univers. Iar pentru a ne proteja, apreciatul Agent H şi începătoarea ambiţioasă M fac o echipă ce e drept cam ciudată, dar care până la urmă, ar putea să funcţioneze. Pentru a face faţă unei noi ameninţări extraterestre, care poate lua orice formă, inclusiv a unui agent al MIB, ei îşi vor uni forţele de-a lungul unei aventuri ce se petrece pe tot globul pentru a salva agenţia şi în final, omenirea.

În L.A., unde păpușile și oamenii coexistă, un detectiv fără noroc face echipă cu fostul partener pentru a-l prinde pe cel care omoară actorii dintr-un vechi serial.