Richard Castle este un scriitor de romane polițiste care se bucură de un real succes. În prezent, însă, suferă de lipsă de inspirație după ce își omoară pesonajul principal în ultimul roman publicat și se vede nevoit să găsescă un înlocuitor. Richard e plictisit până peste cap de faimă, fani și femei, când este abordat de către detectivul Kate Beckett de la poliția din New York, pentru că a apărut un criminal copiator care se inspiră din romanele lui Castle. Scriitorul ajută la prinderea criminalului și, de asemenea, găsește în persoana lui Kate pe următorul său personaj, așa că decide să o folosească drept sursă de inspirație pentru următorul roman. Folosindu-se de relațiile pe care le are, primește permisiunea să o însoțească pe Beckett în timp ce aceasta investighează diferite cazuri. Castle este un investgator mai puțin tradițional, iar felul cum abordează crimele creeză de fiecare dată noi conflicte între el și Beckett care tratează cazurile într-un fel conservator.

Serialul prezintă acțiunea unei echipe de poliție specială, formată de guvernatorul insulei Hawai pentru a cerceta crimele ce se petrec acolo, de asemenea și răpirile și terorismul. Steven McGarrett este șeful echipei și are alături pe Danny Williams ca partener, un detectiv transferat din New Jersey, și prietenii din liceu Chin Ho Kelly și Kono Kalakaua.

Charlie Harper este un burlac foarte înstărit, care se bucură de toate avantajele unei existențe comode. Cariera sa de autor de jingle-uri este una de succes, locuiește într-o vila superbă în Malibu, iar faptul că fiecare seară și-o petrece alături de o altă femeie îl ajută să evite instalarea monotoniei în existența sa. Însă Charlie nu apucă să savureze viața sa tihnită, pentru că fratele sau Alan (Jon Cryer) intră într-un bucluc: după doisprezece ani de casnicie, Judith, soția lui, vrea să divorteze. Adevărata problemă intervine în momentul în care Alan și fiul său Jake, în vârstă de zece ani, se mută împreună cu Charlie. Iar într-o casă în care locuiesc două persoane mature și un copil, dar de fapt nimeni nu este adult, situația nu poate fi ținută sub control... Însă cei doi frați își dau seama curând că au un scop comun în viață - să realizeze un cămin în care micuțul Jake să trăiască fericit – chiar dacă, în cazul lor, să conviețuiască înseamnă să se calce reciproc pe nervi în fiecare secundă...

Sarah Braverman, o mamă singură strâmtorată financiar, se mută înapoi acasă cu cei doi copii ai săi, Amber și Drew. Sarah e întâmpinată de tatăl ei, Zeek și de mama sa, Camille, care au propriile probleme conjugale.

Serialul ne introduce în viața de zi cu zi a echipei de stagiari și a îndrumătorilor acestora din spitalul Seattle Grace. Personajele principale, Meredith Grey - personajul care dă și numele serialului, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley și Alex Karev, își trăiesc primele experiențe în medicină, vor evolua ca viitori chirurgi și ne vor dezvălui dramele lor profesionale, dar și problemele din viețile lor personale. Meredith încearcă să treacă peste sechelele copilăriei petrecute alături de mama sa, Ellis Grey, chirurg renumit în spital, Cristina Yang vrea să fie prima în tot ce face, fiind o persoană exagerat de competitivă, Izzie se străduiește să scape de eticheta de blondă/fost model, George încearcă să își învingă timiditatea și să devină respectat de colegi, iar Alex își ascunde originile obscure și complexul de inferioritate prin aroganță. Cazuri medicale, povești de iubire și intrigi.