După cum se știe, cel mai important conflict al Omului-Păianjen a fost dintotdeauna cu el însuși: lupta dintre îndatoririle obișnuite ale lui Peter Parker și responsabilitățile ieșite din comun ale Omului-Păianjen. Însă lupta cea mai mare este abia pe cale să înceapă. Pentru Peter Parker, nimic nu e mai minunat decât să sară de pe un zgârie-nori pe altul, să fie considerat un erou și să aibă o iubită ca Gwen. Dar toate acestea au un preț: Spider-Man e singurul care își poate proteja concetățenii și New York-ul de indivizii rău-intenționați și periculoși care amenință orașul. De data aceasta, el are de înfruntat un adversar mult mai puternic decât el, pe nume Electro. Odată cu reapariția vechiului său prieten, Harry Osborn, Peter realizează că toți dușmanii săi au un punct în comun: laboratoarele OsCorp.

Peter Parker este un licean retras, abandonat de părinți în copilărie și lăsat în grija unchiului Ben și a mătușii May. Ca mulți alți tineri de vârsta lui, Peter este în căutarea propriei identități. În același timp, trăiește prima sa dragoste - cu Gwen Stacy. Împreună, ei descoperă ce înseamnă iubirea și implicarea într-o relație care se dovedește a fi plină de secrete.

După ce și-a pierdut soția, Bill Palet (J.K. Simmons) își ia fiul de 17 ani, Wes (Josh Wiggins), și se mută într-un oraș mare dorind să o ia de la capăt. În timp ce fiecare începe să se adapteze la noua viață, ambii găsesc liniștea în relații noi. Wes o întâlnește pe Lacy (Odeya Rush), o fată introvertită dar puternică a cărei personalitate enigmatică îl captivează. Bill o cunoaște pe Carine (Julie Delpy), o profesoară elegantă al cărei trecut trist este asemănător cu al lui. Când relațiile sunt supuse unor teste, Bill și Wess se îndepărtează și se apropie din nou pe măsură ce își descoperă propriile identități.