Supernatural este povestea lui Sam și a lui Dean, doi frați uniți de același destin: ei călătoresc prin pustiul câmpiilor americane cu misiunea de a găsi și a ucide cele mai înfricoșătoare creaturi ale întunericului, de care oamenii au auzit doar din legende și superstiții. În timpul acestei lupte cu răul, Sam descoperă că are o serie de abilități paranormale: ciudatele sale viziuni prevestesc moartea celor din jur, dar și apropierea pericolelor. Încurajați de propriul tată să se avânte în această aventură pentru a găsi creatura care le-a ucis mama cu mulți ani în urmă, cei doi frați declanșează o adevărată vânătoare a demonilor: vampiri, vârcolaci și fantome, acestea sunt doar câteva dintre creaturile cu care Sam și Dean se confruntă.

Un tânăr chirurg, cu autism și sindromul savantului, este recrutat în unitatea chirurgicală a unui spital de prestigiu. Va apărea întrebarea: poate o persoană care nu are capacitatea de a relaționa cu oamenii să le salveze viața

Satana, supărat pe viața lui plictisitoare din iad, vine și locuiește în Los Angeles pentru a ajuta omenirea și pentru a curăța „mizeriile” provocate de ea, iar prin abilitățile sale telepatice aduce la suprafață cele mai profunde dorințe sau gânduri ale oamenilor.