Richard Castle este un scriitor de romane polițiste care se bucură de un real succes. În prezent, însă, suferă de lipsă de inspirație după ce își omoară pesonajul principal în ultimul roman publicat și se vede nevoit să găsescă un înlocuitor. Richard e plictisit până peste cap de faimă, fani și femei, când este abordat de către detectivul Kate Beckett de la poliția din New York, pentru că a apărut un criminal copiator care se inspiră din romanele lui Castle. Scriitorul ajută la prinderea criminalului și, de asemenea, găsește în persoana lui Kate pe următorul său personaj, așa că decide să o folosească drept sursă de inspirație pentru următorul roman. Folosindu-se de relațiile pe care le are, primește permisiunea să o însoțească pe Beckett în timp ce aceasta investighează diferite cazuri. Castle este un investgator mai puțin tradițional, iar felul cum abordează crimele creeză de fiecare dată noi conflicte între el și Beckett care tratează cazurile într-un fel conservator.

O echipa de elita a FBI formata exclusiv din "profileri", calatoreste pe teritoriul Statelor Unite, in locurile unde isi desfasoara activitatea criminalii in serie si pe baza dovezilor gasite la locul crimei, incearca sa stabileasca profilul psihologic, si nu numai, al criminalului, in incercarea de a-l prinde inainte de a face noi victime. De la batranul Jason Gideon-liderul grupului, trecand prin toti ceilalti membri, foarte organizatul Aaron Hotchner, tanarul erudit Spencer Reid, frumoasa Jennifer Jareau, mai fizicul dar la fel de intelectualul Derek Morgan, experimentata si calculata Emily Prentiss si terminand cu mai putin psiholog si mai mult geniu in calculatoare Penelope Garcia, toti sunt pregatiti sa dea tot ce au mai bun in ei pentru a fi cu un pas inaintea criminalului, pentru a-l aduce in fata justitiei si de ce nu, pentru a ne tine pe noi cu sufletul la gura pana la sfarsit.

Cel mai important cercetător al înșelăciunii din lume, dr. Cal Lightman, studiază expresia facială, limbajul corpului și tonul vocii pentru a determina când o persoană minte și de ce, ceea ce ajută autoritățile la aplicarea legii și agențiile guvernamentale să descopere adevărul. Dar abilitățile sale îi fac pe unii și mai ușor să-i înșele pe alții.

Serialul ne introduce în viața de zi cu zi a echipei de stagiari și a îndrumătorilor acestora din spitalul Seattle Grace. Personajele principale, Meredith Grey - personajul care dă și numele serialului, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley și Alex Karev, își trăiesc primele experiențe în medicină, vor evolua ca viitori chirurgi și ne vor dezvălui dramele lor profesionale, dar și problemele din viețile lor personale. Meredith încearcă să treacă peste sechelele copilăriei petrecute alături de mama sa, Ellis Grey, chirurg renumit în spital, Cristina Yang vrea să fie prima în tot ce face, fiind o persoană exagerat de competitivă, Izzie se străduiește să scape de eticheta de blondă/fost model, George încearcă să își învingă timiditatea și să devină respectat de colegi, iar Alex își ascunde originile obscure și complexul de inferioritate prin aroganță. Cazuri medicale, povești de iubire și intrigi.