Serialul prezintă povestea intrigantă a lui Michael Scofield, interpretat de seducătorul Wentworth Miller, care înscenează jaful unei bănci pentru a ajunge în aceeași închisoare în care se află fratele său mai mare, Lincoln Burrows (Dominic Purcell). Așteptându-și rândul pentru scaunul electric după condamnarea în cazul unei crime pe care nu a comis-o, Lincoln se trezește coleg de închisoare cu fratele lui, în penitenciarul Fox River. Michael pune în aplicare, pas cu pas, un plan elaborat de evadare pentru el și fratele sau. Povestea se complică atunci când la mijloc intervin interese financiare și politice, dar și conspirații guvernamentale.

După ce era să își dezvăluie identitatea și să fie omorât într-o misiune secretă în Nigeria, guvernul Statelor Unite ale Americii îl "concediază" pe spionul Westen. El se trezește în orașul lui natal Miami, împreună cu fosta prietenă, dar abandonat de toți oamenii lui de legătură. Toate bunurile lui sunt sechestrate și este tot timpul sub supraveghere. Încercarea lui de a afla motivul pentru care a fost "concediat" nu face decât să determine guvernul să îl amenințe serios, având interdicția de a părăsi orașul. Consumat de dorința arzătoare de a afla cu ce a greșit, Westen devine un investigator privat și spion liber profesionist în Miami, pentru oricine ar avea probleme și pentru oricine l-ar putea plăti suficient cât să își continue investigația situației lui ca agent trecut pe lista neagră.